Em Resident Evil 4 Special Agent Leon S. Kennedy instruído a resgatar a filha seqüestrada do presidente dos EUA. A investigação leva-o a uma vila européia provincial, povoada por fanáticos violentos misteriosa seita Los Illuminados por trás do seqüestro. Leon enfrentará monstruosos mutantes e aldeões hostis, cuja mente está escravizada parasita Las Plagas. Estes inimigos são bastante diferentes dos zumbis lentos dos jogos anteriores.